脑科医药即将迎来大爆炸时代

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联合创始人兼首席执行官托尼·卢克斯

托尼·科尔斯在制药业可以为所欲为。在他掌管抗癌药物开发商onyx pharmaceuticals的五年时间里，他花了8亿美元购买了一种实验性的抗血癌药物，这种药物成为了最畅销的产品，使公司的市场价值增加了八倍。然后在2013年10月，他以104亿美元的价格将整个公司卖给了安进。科尔斯个人从这笔交易中赚了6000万美元。生物技术行业的观察人士曾预测，科尔斯将创办另一家抗癌药公司，或者成为制药巨头的首脑，如默克(在北美以外被称为默克)或辉瑞。

相反，54岁的科尔斯用自己的资金在马萨诸塞州的剑桥创办了一家名为“尤马尼斯”的初创公司。该公司使用酵母和制造面包和啤酒所需的微生物来研究大脑中蛋白质错误折叠与阿尔茨海默氏病、卢格氏病和帕金森氏病之间的关系，并开发治疗药物。大型制药公司对此表示了兴趣。科尔斯说，他选择与脑部疾病而不是肿瘤作斗争，是因为人们的需求非常迫切，所涉及的科学研究处于前沿。

世界上有5000万人患有这种疾病，每年的医疗费用高达6500亿美元，像我家这样的许多家庭都受到了影响。科尔斯说，我有一个祖母死于老年痴呆症并发症。我也在考虑我的健康。

事实上，现代制药工业是建立在脑药的基础上的:安定是第一种畅销药物，1978年售出20亿片；百忧解在20世纪90年代为整个行业定下了基调。然而，科学研究从此停滞不前。尽管人口老龄化表明脑部疾病将会激增，但许多大型制药公司已经放弃了神经科学领域，如葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、百时美施贵宝(bristol-myers squibb)和阿斯利康(astrazeneca)。根据神经透视提供的数据，在过去的五年里，大型制药公司开发的治疗大脑和神经系统疾病的药物数量下降了50%，至129种。

但是现在，由于基因测序和新的dna编辑技术，这种药物类别正在经历大规模的逆转。根据《神经透视》的数据，去年，投资者向开发脑部或精神疾病药物的公司注入了33亿美元，超过了过去十年的任何一年。一些大型制药公司，包括强生、罗氏和诺华，正试图重新加强他们在这一领域的布局。治疗严重抑郁症、精神病和精神分裂症的新药可能在未来几年进入市场，治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合症和某些类型自闭症的药物可能会实现。

我认为我们还没有进入发展的早期阶段。在神经学药物的研发中，有相当多的夸大案例。罗氏基因技术部门的神经科学主管瑞安·沃茨说:“我们必须意识到，我们将会遇到很多失败，而我们所能取得的成功和进步却微乎其微。”经过这一切，我们会看到事情真相大白。

神经科学要从一潭死水变成创新的摇篮需要几年时间，但一切都在进步。诺华研发主管马克·菲什曼(Mark fishman)坦率地表示:我们正在这个领域进行创新。

脑医学的历史几乎完全基于运气。20世纪50年代，第一种抗精神病药物氯丙嗪最初被用作精神分裂症患者的镇静剂，但研究人员发现它奇迹般地阻止了患者的幻觉。丙咪嗪，第一种抗抑郁药，最初被用作一种新的精神药物，但最终失败了，但是研究人员发现它可以改善病人的情绪。

百忧解、塞来沙、左洛复、再普乐、利培酮和abilify，这些在过去几十年里在脑医学中流行的新药，几乎都是基于与旧药相同的原理:抗抑郁药是通过改善神经递质如血清素；抗精神病药阻断多巴胺2型(d2)受体。它们的功效和副作用不同，但它们的工作原理基本相同。多年来，制药公司一直在尝试开发对其他化学物质有影响的新药，但他们不知道这些药物是否能很好地发挥作用。

然而，由于我们在理解人类基因组和其他尖端技术方面的革命性进展，研究人员终于开始掌握脑部疾病的巨大复杂性，并找到了治疗方法。抑郁症不是一种疾病，而是许多疾病的集合。诺华公司的菲什曼说，他认为这一新发现不是坏消息，但给我们带来了希望。就像癌症一样。一旦你理解了病理学，就有希望开发出药物。。

有些进展是渐进的。精神病治疗的临床试验经常失败，因为安慰剂组的结果比预期的要好。造成这一问题的原因之一是患者可能为了参与临床研究而夸大其症状，与新医生建立良好的关系会使他们的症状看起来比实际情况要好。

阿卡迪亚制药公司用于治疗帕金森氏病的药物奈普齐德(通用名:匹莫芬森)在临床试验中失败。2013年，该公司进行了另一项研究，要求同一组经过专门培训的医生通过视频电话会议评估所有患者的症状。这一实验取得了显著的积极成果，将阿卡迪亚的股价推高了437%。它还向其他公司展示了精神治疗的临床试验仍然可以成功。阿卡迪亚首席执行官乌利·哈克塞尔说:“我们想成为美国领先的神经病学公司。

其他研究也带来了巨大的进步。2004年，美国国立卫生研究院的研究人员开始怀疑n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)，一种对记忆形成至关重要的大脑受体，也在抑郁症中发挥了作用。巧合的是，耶鲁大学的一个研究小组同时发现，氯胺酮，一种广泛使用的麻醉剂，也是一种新的滥用药物，特殊的k，它可以阻断nmda。

研究人员对17名抑郁症患者进行了首次临床试验，结果令人惊讶。静脉用药后，12例患者(71%)症状改善，其余5例患者(29%)抑郁也进入缓解期。令人难以置信的是，他们的抑郁症状在几个小时内就缓解了。现有的抗抑郁药只能对三分之一的患者有效，而且需要几周时间。一些医生已经给病人开了* * * *处方，尽管这种做法仍有争议。

2008年，美国国立卫生研究院研究项目负责人侯赛尼·姬满辞职，加入强生公司，负责其神经系统研究部门。他的首要任务之一是为上述药物开发鼻喷雾剂，目前已进入后期临床试验阶段。然而，曼吉面临着来自其他几家公司的竞争，包括位于伊利诺伊州埃文斯顿的naurex公司。* * * *会引起幻觉，但naurex公司开发的药物没有这个问题，该公司甚至已经在平板电脑上进行了临床试验。

48岁的辛迪·凯利是两个孩子的母亲，20年来一直断断续续地患有抑郁症。最后一场大病终于使她无法工作或与他人交流。然而，凯莉成为一种名叫naurex的药物的临床试验对象后，她的生活发生了变化。

不到15分钟，我的症状消失了，这太神奇了。她说药效一周后就消失了，她尽最大努力取得第二次研究的资格，这样她就可以再次服用这种药物。凯利成功了。经过几个疗程的治疗，她的抑郁症消失了，没有复发的迹象。

当你想知道我为什么还活在这个世界上时，花两个星期才能生效的事情是没有用的。凯利指的是旧的抗抑郁药，它可以立即生效，并刷新你的头脑。他们可以拯救生命。

另一种寻找有巨大影响力的药物的方法是开发治疗罕见和严重疾病的药物，这些药物带来的任何希望都可以改变人们的生活。这是马萨诸塞州剑桥市的一家初创公司sage therapeutics采取的方法，该公司于去年7月上市，开发了一种治疗罕见癫痫的药物。

21岁的梅丽莎·菲什伯恩从14岁起就癫痫发作。去年11月，癫痫发作后，她全身僵硬，像木板一样倒在地上，症状从未消退。医生用药物使梅丽莎昏迷，因为唯一的办法是让她昏迷，然后让她苏醒，这样癫痫就可以停止。

但是对梅丽莎来说，即使她失去意识，癫痫仍然可以通过脑电图检测出来。医生们尝试了他们能想到的所有药物，但没有一种奏效。他们告诉我们要么是癫痫，要么是使用的药物，其中一个最终会杀死她。梅丽莎的父亲戴尔·菲什伯恩说。

梅利莎的姐姐在网上读到了塞奇的实验药物塞奇-547，这种药物可以防止失控的生物电信号在大脑和中枢神经系统的突触之间传输。她把这件事告诉了梅丽莎的神经科医生。仍处于昏迷状态的梅丽莎被家人从密苏里州的斯普林菲尔德带到堪萨斯州的威奇塔，成为sage-547临床试验的对象。

诺华公司的李嘉图·卢多梅施正在重塑脑医学的发展方式

24小时后，梅丽莎的脑电图开始好转。六天后，医生开始停止使用导致她昏迷的药物。几天后，梅丽莎·苏醒过来了。现在，她已经能够在卡拉ok中演唱埃德·希兰的歌曲。然而，事情并不完美:梅丽莎从未恋爱过，她每天吃22片药。但是多亏了塞奇的治疗，她还活着。

圣人只是改变的开始。研究人员希望改变我们对抗脑部疾病的方式。例如，目前，当病人去看精神病医生时，医生通常只是根据病人对自己感受的描述开出处方。当一种药物不起作用时(超过一半的时间)，医生会尝试使用另一种药物，或者混合使用，这取决于医生的经验和直觉。

研究人员现在开始相信，这种运气方法经常失败的原因是它是一种暂时的解决办法，而不是永久的。

诺华公司神经病学药物研发主管里卡多·多尔梅奇(Ricardo dolmetsch)希望，将来你去看精神病医生时，医生不仅会考虑你的症状，还会对你的基因组进行排序。

这样，医生可以从根本上确定两种或三种药物的正确组合来治疗病人的疾病。美国国家精神健康研究所主任托马斯·因塞尔(Thomas insel)甚至提议创建一个新的精神疾病分类系统，该系统更加注重遗传学，最终取代了以症状为基础的分类方法，成为精神病医生诊断患者和给保险公司开账单的依据。

这种方法有望给精神疾病的治疗带来显著的改善，因为多亏了基因检测技术，研究人员正在逐渐发现精神疾病背后复杂的生物学机制。

例如，普通人患精神分裂症的几率为1%。有一种叫做22q11的单一基因突变，可以将患病风险提高到25%，但这种情况很少见。然而，这不是人们遭受这种疾病的唯一方式。如果你积累了大量增加风险的小突变，你也可能患有精神分裂症。多尔梅奇说，一般来说，有许多这种小突变的人有10%的风险，而且数据在不断变化。

然而，更令人不安的是，许多导致精神分裂症的小突变也会导致自闭症、多动症或双相情感障碍。多尔梅奇说，与其引发上述任何一种疾病，还不如说每一个突变都会让大脑部分变得更脆。基于这些突变以及它们出现在大脑发育阶段的不同时间，人们会患上不同的精神疾病。

为了应对这种可怕的复杂性，制药公司正致力于开发新技术，包括在实验室中培养用于研究目的的脑细胞，以便他们能够以前所未有的速度和准确度测试药物。这是最重要的部分。伦德贝克公司的R&D董事斯台文·佐恩说，伦德贝克公司是丹麦抗抑郁药的制造商，年销售额达20亿美元。我们已经看到了光明，这将导致许多公司采取行动。

在布多，没有人会更迫切地欢迎这些技术。2007年，他不是一家制药公司的高管，而是斯坦福大学一名有前途的助理教授，研究神经细胞如何在象牙塔中交流。然后，他的儿子被诊断患有自闭症。

多尔梅奇放弃了他的实验室获得的所有研究资金，开始研究所谓的诱导多能干细胞，这种干细胞可以由一块皮肤或一滴血制成，并培养成包括脑细胞在内的任何身体组织。

起初，多梅茨专注于一种叫做蒂莫西综合症的罕见疾病，这种疾病会导致自闭症和心脏问题。他对了解儿子的病情很感兴趣，但他对开发药物很感兴趣。这些人几乎看不到希望，所以我真的开始投身于这个事业。他说。

多尔梅奇在西雅图的艾伦脑科学研究所启动了一个生产诱导多能干细胞的项目，该项目由亿万富翁保罗艾伦资助。然而，在他联系诺华讨论合作事宜后，他明白诺华是一个更适合他自己的地方。制药巨头愿意给这位44岁的新手一个白板让他充分发挥。

基于干细胞的培养皿中的脑组织意义重大，因为与研究人员通常用来测试药物的小鼠大脑相比，它具有很大的优势。老鼠的大脑结构与人类的大不相同。我们和老鼠之间有6000万年的进化史。22q11基因突变的老鼠永远不会患精神分裂症，也永远不会患老年痴呆症。

到目前为止，多尔梅奇和他的诺华团队已经在马萨诸塞州剑桥的一个大型实验室的培养皿中培养了数百批脑组织，所用的样本来自精神疾病患者。对于精神分裂症和抑郁症等常见疾病，研究人员将进行一系列复杂的开启和关闭基因的过程来观察它们的效果。但是对于一些罕见的疾病，多美施公司只筛选诺华公司现有的治疗细胞的药物，看看它们是否能变得正常。

研究人员已经获得了有希望的结果。仅仅两年后，诺华公司计划将两种新药投入临床试验，这是新筛选技术的结果。这使得多梅茨和这个领域的许多人一样，对下一步有着无限的希望和热情。我想重新开始我的神经科学研究。多尔梅奇说。一切都在进行中。

值得注意的治疗方法:

以下是脑医学五个主要研究领域的前景清单:

治疗抑郁症的前景:非常好。速效药物在显示出巨大潜力后，已进入后期临床试验阶段。目前:现有药物需要几周时间才能生效。下一步:将会有更快起效的药物。一种来自alkermes的药物已经进入后期临床试验阶段，它可以在几天内生效，而不是几周。强生公司的吸入剂和naurex公司开发的新药似乎在其他药物不起作用的几分钟内对抑郁症有效果。长期:礼来公司有一种新的抗抑郁药，显示出一定的潜力。强生公司和伦德贝克公司正在进行一项研究，以证明抑郁症可能是由免疫系统火灾和脑损伤引起的。

多发性硬化的治疗前景:非常好。药物甚至可能逆转疾病。目前:对于患者来说，多发性硬化症是最严重的神经系统疾病，因为医生已经能够找出其根本原因，即免疫系统过度活跃，并专注于相关治疗。其次:来自biogen idec的富马酸二甲酯(tecfidera)和来自诺华公司的吉伦亚(gilenya)可以防止人体免疫系统损伤神经。此外，更多的药物正在开发中，包括来自forward pharma的fp187。长期:值得关注的大事是，是否有药物可以逆转免疫系统造成的损伤，帮助神经细胞再生。候选药物之一是来自biogen idec的抗隐语药物，明年应该会取得一些成功。

帕金森病治疗前景:进展将很快取得，但可能需要几年时间才能看到重大突破。目前，这种会导致颤抖和失去协调能力的疾病正在用一种叫做左旋多巴的药物进行治疗，这种药物可以增加大脑中多巴胺的释放水平。下一步:许多治疗将集中在当左旋多巴的作用消失时该怎么办。阿科尔达治疗公司正在开发一种吸入剂。旅行者治疗公司正在测试一种基因疗法，这种疗法可以在患者对药物产生耐药性后使左旋多巴再次发挥作用。长期:默克、罗氏和辉瑞在防止导致帕金森氏病的基因突变方面遇到了问题，帕金森氏病是由药物对猴子肺部造成的损伤。Biogen idec希望清除病人大脑中积累的毒素。

精神分裂症治疗前景:平均。一些有吸引力的药物正在开发中，但还远远不够。目前，药物能有效治疗幻觉和妄想等症状，但不能治疗由这种疾病引起的认知问题和社会障碍。下一步:添加药物。论坛制药希望新药恩尼克林在2016年取得一些成果，其目的是帮助精神分裂症患者更清晰地思考。阿卡狄亚制药公司正在测试其奈普齐德，以帮助现有的抗精神病药物。长期:一家新上市的公司“细胞内疗法”正在测试一种药丸，这种药丸在神经元外不起作用，但能深入神经元。这可能成为抗精神病药物药理学中最有潜力的进展。纽约长老会医院-哥伦比亚大学医学中心的首席精神病学家杰弗里·利伯曼说。

阿尔茨海默氏病的治疗前景:一种具有巨大影响力的治疗方法不太可能很快出现。目前，制药业已经进行了大量投资，希望通过注射药物来防止或逆转阿尔茨海默氏病，方法是通过降解大脑中神经点的积累，但这方面的努力已经失败。下一步:一个风险较小的选择是治疗阿尔茨海默病的症状，而不是试图逆转它。Forum pharmaceuticals预计，明年将有一种这样的药物开花结果。lundbeck开发的另一种药物已经进入后期临床试验阶段。长期:制药公司不会放弃寻找降解神经斑点的方法。今年4月，biogen idec展示了其神经点克星的数据。礼来公司可能会在明年发布一种药物的第二次大规模临床试验的数据，但是之前的试验失败了。罗氏公司正在测试一种神经斑点降解药物，该药物针对的是一种在40岁前就可能导致老年痴呆症的基因患者。默克、强生等公司也在测试自己的神经斑降解药物。

翻译李琪琪何武玉学校